*O artigo foi escrito pelo pesquisador Guilherme C. de Andrade (IBqM, UFRJ e INBEB); e pelos professores Guilherme A. P. de Oliveira (IBqM, UFRJ e INBEB); e Jerson Lima Silva (IBqM, UFRJ, IDOR e INBEB),
e publicado na plataforma The Conversation Brasil.
O corpo humano tem várias formas naturais de prevenir o surgimento do câncer. Mas por que elas, algumas vezes, não funcionam? Uma das nossas protetoras mais famosas é uma pequena proteína chamada p53. Conhecida entre médicos e cientistas como “a guardiã do genoma”, ela age como uma espécie de freio de emergência nas células, identificando danos no DNA. Assim, impedem que células defeituosas se multipliquem e se tornem tumores.
Não por acaso, mais da metade de todos os cânceres humanos têm alterações nessa proteína. Essa proporção evidencia o paradoxo que ela carrega. Afinal, se a p53 é tão fundamental para nos proteger, por que ela falha com tanta frequência? Há décadas, nossa equipe de pesquisadores do Instituto de Biologia Estrutural e Bioimagem (Inbeb) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), busca responder a essa pergunta.
Em nosso novo estudo, que acaba de ser publicado na revista Communications Chemistry, do grupo Nature, oferecemos a resposta mais detalhada até hoje para essa questão. Mostramos, junto com colaboradores da Universidade de Campinas (Unicamp), que a p53 tem mesmo uma estrutura frágil. E isso é justamente o que a permite ser tão versátil e eficiente.
Proteínas que se embolam
Para entender o problema, é preciso visualizar que as proteínas não são apenas cordas de aminoácidos conectados uns aos outros. Elas precisam se dobrar em formas 3D muito precisas para funcionar.
No entanto, às vezes essa dobradura falha. Seja por uma mutação, por estresse celular ou por instabilidade intrínseca. Nesses casos, algumas proteínas podem se agregar em aglomerados tóxicos, parecidos com os que vemos em doenças como Alzheimer e Parkinson.
Em outros estudos, mostramos que é isso que acontece com a p53 em muitos tumores. Em vez de agir como guardiã, ela se transforma em um agregado disfuncional. No entanto, outras proteínas semelhantes da mesma família, como a p63 e p73, são muito mais estáveis e resistentes.
Além disso, já sabemos que, quando a p53 se deforma, ela não cai sozinha. Ela praticamente sequestra as outras proteínas saudáveis e, assim, acaba acelerando o crescimento do câncer.
Espremendo proteínas
Para entender melhor essas estruturas, nosso grupo aplica sobre elas uma pressão hidrostática. Semelhante ao fundo do mar, esse tipo de pressão é exercida pelo peso de fluidos (podem ser líquidos ou gases). Ela é igual em todas as direções e aumenta com a profundidade.
Ao espremer as moléculas, conseguimos observar estados intermediários de desdobramento que normalmente são invisíveis. São formas transitórias, nas quais a proteína começa a perder sua forma antes de entrar em colapso total.
Assim, vimos claramente que, enquanto a p63 e p73 são mais resistentes à pressão e mantêm sua estrutura, a p53 se deforma caoticamente. Isso expõe regiões internas que deveriam ficar protegidas. E identificamos que a causa disso é a presença de duas fraquezas estruturais interligadas.
A primeira é o que nós chamamos de “frustração energética”. São regiões na proteína onde as forças internas conflitam entre si, impedindo que a molécula se acomode em uma forma estável. É como um quebra-cabeça cujas peças nunca encaixam perfeitamente, há sempre uma certa tensão.
A segunda fraqueza está nas chamadas “comportas hidrofóbicas”. São como barreiras que normalmente protegem o núcleo interno de proteínas contra a entrada de água. Na p63 e p73, essas comportas funcionam bem. Já na p53, elas são naturalmente deficientes, permitindo que moléculas de água entrem e desestabilizem sua estrutura a partir de dentro.
Entre função e falha
Porém, entendemos que essa instabilidade da p53 não é uma falha de design. É uma consequência inevitável de outra característica essencial da proteína: a flexibilidade funcional.
Para cumprir seu papel como regulador central do genoma, a p53 precisa interagir com dezenas de parceiros moleculares diferentes, responder a múltiplos sinais de estresse e ativar centenas de genes distintos conforme a situação. Essa versatilidade extraordinária exige uma estrutura que não seja rígida demais.
Ou seja, a p53 caminha em uma linha tênue entre função e falha. Sua sequência codifica tanto o seu poder quanto a sua vulnerabilidade. É como se a evolução tivesse feito uma aposta: aceitar certa fragilidade estrutural em troca de versatilidade. Embora parecidas, as p63 e p73 podem ser mais estáveis porque têm papeis mais restritos.
O problema é que essa fragilidade intrínseca torna a p53 extremamente sensível quando ocorre uma mutação. Há centenas de possibilidades de mutações dela já documentadas em tumores humanos. Apenas uma única troca de aminoácido já pode ser suficiente para empurrá-la ao colapso total e a se tornar uma promotora do câncer.
Um novo alvo para terapias
Essa compreensão abre caminhos para novas formas de pensarmos o tratamento do câncer. Uma nova estratégia poderia ser a de estabilizar essas proteínas. Podemos testar pequenas moléculas que funcionem como uma espécie de cola molecular para fortalecer regiões mais sensíveis à água, por exemplo. Isso ajudaria a reduzir sua tensão interna e prevenir seu colapso.
Acreditamos que forçar a p53 à sua forma correta é essencial para impedir sua patogenicidade. Além disso, também pode ser suficiente para manter sua atividade protetora.
Esse princípio pode, inclusive, explicar fenômenos além do câncer. Afinal, se a instabilidade da p53 é o preço pago por sua incrível versatilidade, quantas outras proteínas essenciais carregam o mesmo trade-off? Isso pode mudar a forma como entendemos doenças como Alzheimer, Parkinson e as priônicas, que também são marcadas pelo colapso de proteínas que deveriam nos proteger.
